Мавирет таблетки (100 мг+40 мг) 84 штуки (покрытые оболочкой) в Жуковском

Мавирет

Глекапревир+Пибрентасвир (Glecaprevirum + Pilbrentasvirum)

противовирусное средство

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой "NXT" на одной стороне.

J05AP57. Глекапревир и Пибрентасвир

Действующие вещества: глекапревир 100,0 мг, пибрентасвир 40,0 мг

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II;

пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry II 32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.

Лечение хронического гепатита С у взрослых.

* Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ.

* Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика".

* Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир. аторвастатин. симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A. например, рифампицин, карбамазепин. препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон, (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

* Детский возраст до 18 лет.

* Дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

- Беременность

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

- Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

- Фертильностъ

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Для приема внутрь.

Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды.

В таблицах 1 и 2 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 1. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

+-----------------------------------------------------------+
¦Популяция       ¦Рекомендованная продолжительность лечения ¦
¦пациентов       +------------------------------------------¦
¦                ¦Без цирроза печени  ¦С циррозом печени    ¦
+----------------+--------------------+---------------------¦
¦ГТ 1-6          ¦8 недель            ¦12 недель            ¦
+-----------------------------------------------------------+

Таблица 2. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном (пег-ИНФ)+рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир+рибавирин

+---------------------------------------------------------+
¦Популяция           ¦Рекомендованная продолжительность   ¦
¦пациентов**         ¦лечения                             ¦
¦                    +------------------------------------¦
¦                    ¦Без цирроза     ¦С циррозом печени  ¦
¦                    ¦печени          ¦                   ¦
+--------------------+----------------+-------------------¦
¦ГТ 1, 2, 4-6        ¦8 недель        ¦12 недель          ¦
+--------------------+----------------+-------------------¦
¦ГТЗ                 ¦16 недель       ¦16 недель          ¦
+---------------------------------------------------------+

Для пациентов, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A см информацию в разделе "Особые указания".

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется.

- Применение у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

- Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов почечной недостаточности, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

- Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

- Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

- Пациенты после трансплантации печени

Пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель (см. раздел "Особые указания").

Следует рассмотреть увеличение продолжительности терапии (в течение 16 недель) у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин.

- Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблице 1 и 2. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3. 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота >/= 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Таблица нежелательных реакций

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

+------------------------------------------------------------------+
¦Частота развития                          ¦Нежелательные реакции  ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны нервной системы                              ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень часто                               ¦Головная боль          ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта                   ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто                                     ¦Тошнота, диарея        ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Общие нарушения и реакции в месте введения                        ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень часто                               ¦Утомляемость           ¦
+------------------------------------------+-----------------------¦
¦Часто                                     ¦Астения                ¦
+------------------------------------------------------------------+

Описание отдельных нежелательных реакций

- Нежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) была оценена на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %).

- Оценка безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

- Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Мавирет у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение препаратом Мавирет в соответствии с рекомендованным способом применения и дозами (см. раздел "Способ применения и дозы") должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания").

Пациенты, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A

Была изучена вероятность развития устойчивости к глекапревиру/пибрентасвиру у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и ограниченного количества пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, не ответивших на предшествующую схему терапии. Как и ожидалось, риск неудачи терапии был выше у пациентов с предшествующей терапией включающей оба класса препаратов (ингибиторы NS5A и NS3/4A). Методика для прогнозирования неудачи терапии на основе исходных данных об устойчивости к терапии не определена. Развитие устойчивости к обоим классам препаратов было основной находкой у пациентов, не ответивших на терапию глекапревиром/пибрентасвиром. Данные о повторном лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2, 3, 5 и 6, отсутствуют. Применение препарата Мавирет не рекомендуется для повторного лечения пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами NS3/4A и/или NS5A.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение > 7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел "Побочное действие"). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты

Глекапревир и пибрентасвир -- это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3. Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин. ловастатин, правастатин. розувастатин. симвасгатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 в таблице 1. Для других субстратов Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир -- это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. He отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам. фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (ВSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1А6, UGT1A9, UGT1А4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (MHO).

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет

- Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина/СYР3А

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор. кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат. дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир. лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

- Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

В таблице 1 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (Сmax и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (>> - увеличение более чем на 25 %, << -- снижение более чем на 20%, <--> - нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на менее или равно 25 %).

Таблица 1. Взаимодействия между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

¦Лекарственные ¦Влияние на¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦препараты по  ¦концентра-¦Сmax     ¦AUC     ¦Сmin     ¦Клинически      ¦
¦терапевтичес- ¦цию       ¦         ¦        ¦         ¦значимые        ¦
¦ким областям /¦лекарстве-¦         ¦        ¦         ¦комментарии     ¦
¦возможным     ¦нного     ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦механизмам    ¦препарата ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦взаимодействия¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II                                   ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Лозартан 50 мг¦>>        ¦2.51     ¦1.56    ¦-        ¦Коррекция дозы  ¦
¦однократно    ¦лозартан  ¦(2.00.3.1¦(1.28.  ¦         ¦не требуется.   ¦
¦              ¦          ¦5)       ¦1.89)   ¦         ¦                ¦
¦              +----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦              ¦>>        ¦2.18     ¦<-->    ¦-        ¦                ¦
¦              ¦лозартан  ¦(1,88.2.5¦        ¦         ¦                ¦
¦              ¦>>        ¦3)       ¦        ¦         ¦                ¦
¦              ¦карбоновая¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦              ¦кислота   ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Валсартан 80  ¦>>        ¦1,36     ¦1.31    ¦-        ¦Коррекция дозы  ¦
¦мг однократно ¦валсартан ¦(1.17.1.5¦(1.16.  ¦         ¦не требуется.   ¦
¦(ингибирование¦          ¦8)       ¦1,49)   ¦         ¦                ¦
¦ОАТР1В1/3)    ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ                                             ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Дигоксин 0.5  ¦>>        ¦1,72     ¦1.48    ¦-        ¦Рекомендуется   ¦
¦мг однократно ¦дигоксин  ¦(1.45.2.0¦(1.40.  ¦         ¦соблюдать       ¦
¦(ингибирование¦          ¦4)       ¦1.57)   ¦         ¦осторожность и  ¦
¦Р-            ¦          ¦         ¦        ¦         ¦контролировать  ¦
¦гликонротеина)¦          ¦         ¦        ¦         ¦терапевтическую ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦концентрацию    ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦дигоксина.      ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ                                                         ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Дабигатрана   ¦>>        ¦2,05     ¦2.38    ¦-        ¦Одновременное   ¦
¦этексилат 150 ¦дабигатран¦(1.72.2.4¦(2.11.2,¦         ¦применение      ¦
¦мг однократно ¦          ¦4)       ¦70)     ¦         ¦противопоказано ¦
¦(ингибирование¦          ¦         ¦        ¦         ¦(см. раздел     ¦
¦Р-гликопротеи-¦          ¦         ¦        ¦         ¦"Противопоказа- ¦
¦на)           ¦          ¦         ¦        ¦         ¦ния").          ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                            ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Карбамазепин ¦<<         ¦0.33     ¦0.34    ¦-        ¦Одновременное   ¦
¦200 мг 2 раза¦глекаиревир¦(0.27.0.4¦(0.28.  ¦         ¦применение может¦
¦в сутки      ¦           ¦1)       ¦0.40)   ¦         ¦привести к      ¦
¦(индукция    +-----------+---------+--------+---------¦снижению        ¦
¦Р-гликопроте-¦<<         ¦0,50     ¦0.49    ¦-        ¦терапевтического¦
¦ина /CYP3A)  ¦пибрентае- ¦(0.42.   ¦(0.43.  ¦         ¦эффекта         ¦
¦             ¦вир        ¦0.59)    ¦0.55)   ¦         ¦препарата       ¦
+-------------+----------------------------------------¦Мавирет, и      ¦
¦Фенитоин,    ¦Не изучено.                             ¦поэтому оно     ¦
¦фенобарбитал.¦Ожидается: << глекаиревир и <<          ¦противопоказано ¦
¦примидон     ¦пибрентаевир                            ¦(см. раздел     ¦
¦             ¦                                        ¦"Противопоказа- ¦
¦             ¦                                        ¦ния").          ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                        ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Рифампицин   ¦>>         ¦6,52     ¦8.55    ¦         ¦Одновременное   ¦
¦600 мг       ¦глекаиревир¦(5.06.8.4¦(7.01.  ¦         ¦применение      ¦
¦однократно   ¦           ¦1)       ¦10.4)   ¦         ¦противопоказано ¦
¦(ингибирова- +-----------+---------+--------+---------¦(см. раздел     ¦
¦ние          ¦<-->       ¦<-->     ¦<-->    ¦-        ¦"Противопоказа- ¦
¦ОАТР1В1/3)   ¦пибрентае- ¦         ¦        ¦         ¦ния").          ¦
¦             ¦вир        ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+-------------+-----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦Рифампицин   ¦<<         ¦0,14     ¦0.12    ¦-        ¦                ¦
¦600 мг один  ¦глекаиревир¦(0.11,0.1¦(0.09.0.¦         ¦                ¦
¦раз в        ¦           ¦9)       ¦15)     ¦         ¦                ¦
¦сутки(а)     +-----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦(индукция    ¦<<         ¦0,17     ¦0.13    ¦-        ¦                ¦
¦Р-гликопроте-¦пибрентае- ¦(0,14.0.2¦(0.1    ¦         ¦                ¦
¦ина /CYP3A)  ¦вир        ¦0)       ¦1.0.15) ¦         ¦                ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ                                  ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Этинилэстра- ¦>> ЭЭ      ¦1,31     ¦1.28    ¦1,38     ¦Одновременное   ¦
¦диол         ¦           ¦(1.24.   ¦(1.23.  ¦(1.25,   ¦применение      ¦
¦(ЭЭ)/норгес- ¦           ¦1,38)    ¦1.32)   ¦1.52)    ¦препарата       ¦
¦тимат 35 мкг/+-----------+---------+--------+---------¦Мавирет с       ¦
¦250 мкг один ¦>>         ¦<-->     ¦1.44    ¦1,45     ¦препаратами с   ¦
¦раз в сутки  ¦норэлгест- ¦         ¦(1.34.  ¦(1.33.   ¦содержанием     ¦
¦             ¦ромин      ¦         ¦1.54)   ¦1.58)    ¦этинилэстрадиола¦
¦             +-----------+---------+--------+---------¦противопоказано ¦
¦             ¦>>         ¦1.54     ¦1,63    ¦1.75     ¦из-за риска     ¦
¦             ¦норгестрел ¦(1,34,   ¦(1.50.  ¦(1.62.   ¦увеличения      ¦
¦             ¦           ¦1.76)    ¦1.76)   ¦1.89)    ¦уровня АЛТ (см. ¦
+-------------+-----------+---------+--------+---------¦раздел          ¦
¦ЭЭ/левонорге-¦>>ЭЭ       ¦1,30     ¦1.40    ¦1.56     ¦"Противопоказа- ¦
¦стрел 20 мкг/¦           ¦(1,18.   ¦(1.33.  ¦(1.41.   ¦ния"). При      ¦
¦100 мкг один ¦           ¦1.44)    ¦1.48)   ¦1.72)    ¦применении      ¦
¦раз в сутки  +-----------+---------+--------+---------¦левоноргестрела.¦
¦             ¦>>         ¦1.37     ¦1.68    ¦1.77     ¦норэтиндрона или¦
¦             ¦норгестрел ¦(1.23.   ¦(1.57.  ¦(1.58.   ¦норгестимата в  ¦
¦             ¦           ¦1.52)    ¦1,80)   ¦1.98)    ¦качестве        ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦контрацептивного¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦средства на     ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦основе          ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦прогестагена    ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦коррекция дозы  ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦не требуется.   ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ                                  ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Зверобой     ¦Не изучено.                             ¦Одновременное   ¦
¦продырявлен- ¦Ожидается: << глекаиревир и <<          ¦применение может¦
¦ный          ¦пибрентаевир                            ¦привести к      ¦
¦(Hypericum   ¦                                        ¦снижению        ¦
¦perforatum)  ¦                                        ¦терапевтического¦
¦(индукция    ¦                                        ¦эффекта         ¦
¦Р-гликопроте-¦                                        ¦препарата       ¦
¦ина /CYP3A)  ¦                                        ¦Мавирет, и      ¦
¦             ¦                                        ¦поэтому оно     ¦
¦             ¦                                        ¦противопоказано ¦
¦             ¦                                        ¦(см раздел      ¦
¦             ¦                                        ¦Противопоказани-¦
¦             ¦                                        ¦я).             ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ                     ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Атазанавир + ¦>>         ¦>/=4.06  ¦>/=6.53 ¦>/= 14.3 ¦Одновременное   ¦
¦ритонавир    ¦глекапревир¦(3,15.5.2¦(5.24.8.¦(9.85.   ¦применение      ¦
¦300/100 мг   ¦           ¦3)       ¦14)     ¦20.7)    ¦препарата       ¦
¦один раз в   +-----------+---------+--------+---------¦Мавирет с       ¦
¦сутки(b)     ¦>>         ¦>/= 1.29 ¦>/=1.64 ¦>/=2.29  ¦атазанавиром    ¦
¦             ¦пибрентае- ¦(1.15.   ¦(1.48.  ¦(1,95,2.6¦противопоказано ¦
¦             ¦вир        ¦1.45)    ¦1,82)   ¦8)       ¦из-за риска     ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦увеличения      ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦уровня АЛТ (см. ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦раздел          ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦"Противопоказа- ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦ния").          ¦
+-------------+-----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Дарунавир +  ¦>>         ¦3.09     ¦4.97    ¦8.24     ¦Одновременное   ¦
¦ритонавир    ¦глекапревир¦(2.26.   ¦(3.62.  ¦(4.40.   ¦применение      ¦
¦800/100 мг   ¦           ¦4.20)    ¦6.84)   ¦15.4)    ¦сдарунавиром не ¦
¦один раз в   +-----------+---------+--------+---------¦рекомендуется.  ¦
¦сутки        ¦<-->пибрен-¦<-->     ¦<-->    ¦1.66     ¦                ¦
¦             ¦таевир     ¦         ¦        ¦(1,25,   ¦                ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦2.21)    ¦                ¦
+-------------+-----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Эфавиренз/   ¦           ¦         ¦1.29    ¦1.38     ¦Одновременное   ¦
¦эмтрицитабин ¦>>         ¦<-->     ¦(1.23,  ¦(1.31.   ¦применение с    ¦
¦/            ¦тенофовир  ¦         ¦1.35)   ¦1.46)    ¦эфавирензом     ¦
¦             ¦           ¦         ¦        ¦         ¦может           ¦
+------------------------------------------------------+----------------¦
¦тенофовир     ¦Влияние эфавиренза/эмтрицитабина/ТДФ на¦привести к      ¦
¦дизопроксил-  ¦глекапревир и пибрентасвир не          ¦снижению        ¦
¦фумарат       ¦оценивалось в данном исследовании, но  ¦терапевтического¦
¦600 / 300 /   ¦воздействие глекапревира и             ¦эффекта         ¦
¦200 мг один   ¦пибрентасвира было значительно ниже,   ¦препарата       ¦
¦раз в сутки   ¦чем в других исследованиях подобных    ¦Мавирет и не    ¦
¦              ¦доз.                                   ¦рекомендуется.  ¦
¦              ¦                                       ¦Не ожидается    ¦
¦              ¦                                       ¦клинически      ¦
¦              ¦                                       ¦значимого       ¦
¦              ¦                                       ¦взаимодействия  ¦
¦              ¦                                       ¦препарата       ¦
¦              ¦                                       ¦Мавирет с       ¦
¦              ¦                                       ¦тснофовира      ¦
¦              ¦                                       ¦дизопроксила    ¦
¦              ¦                                       ¦фумаратом.      ¦
+--------------+---------------------------------------+----------------¦
¦Элвитегравир /¦<-->      ¦<-->     ¦<-->    ¦<-->     ¦Коррекция дозы  ¦
¦кобицистат/   ¦тенофовир ¦         ¦        ¦         ¦не требуется.   ¦
¦эмтрицитабин /+----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦тенофовира    ¦>>        ¦2.50     ¦3.05    ¦4.58     ¦                ¦
¦алафенамид    ¦глекапре- ¦(2.08.   ¦(2.55.  ¦(3.15.6.6¦                ¦
¦(Ингибирование¦вир       ¦3.00)    ¦3,64)   ¦5)       ¦                ¦
¦Р-гликопротеи-+----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦на, BCRP и    ¦>>        ¦<-->     ¦1.57    ¦1,89     ¦                ¦
¦ОАТР          ¦пибрентас-¦         ¦(1,39,  ¦(1.63.2,1¦                ¦
¦кобицистатом, ¦вир       ¦         ¦1.76)   ¦9)       ¦                ¦
¦ингибирование ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦ОАТР          ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦элвитеграви-  ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦ром)          ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Лопинавир /   ¦>>        ¦2,55     ¦4.38    ¦18,6     ¦Одновременное   ¦
¦ритонавир 400/¦глекапре- ¦(1,84.3.5¦(3.02.  ¦(10.4.33.¦применение не   ¦
¦100 мг 2 раза ¦вир       ¦2)       ¦6.36)   ¦5)       ¦рекомендуется.  ¦
¦в сутки       +----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦              ¦>>        ¦1,40     ¦2.46    ¦5,24     ¦                ¦
¦              ¦пибрентас-¦(1,17.   ¦(2.07.  ¦(4.18.6.5¦                ¦
¦              ¦вир       ¦1.67)    ¦2,92)   ¦8)       ¦                ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Ралтегравир   ¦>>        ¦1,34     ¦1,47    ¦2.64     ¦Коррекция дозы  ¦
¦400 мг 2 раза ¦ралтегра- ¦(0.89.   ¦(1.15.  ¦(1.42.4.9¦не требуется.   ¦
¦в день        ¦вир       ¦1.98)    ¦1.87)   ¦1)       ¦                ¦
¦(ингибирование¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦UGT1A1)       ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ                     ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Софосбувир 400¦>>        ¦1,66     ¦2.25    ¦         ¦Коррекция дозы  ¦
¦мг однократно ¦софосбувир¦(1,23.2.2¦(1.86.2.¦         ¦не требуется.   ¦
¦(ингибирование¦          ¦2)       ¦72)     ¦         ¦                ¦
¦Р-гликопротеи-+----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦на /BCRP)     ¦>>        ¦<-->     ¦<-->    ¦1.85     ¦                ¦
¦              ¦GS-331007 ¦         ¦        ¦(1,67.2.0¦                ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦4)       ¦                ¦
¦              +----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦              ¦<-->      ¦<-->     ¦<-->    ¦<-->     ¦                ¦
¦              ¦глекапре- ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦              +----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦              ¦<-->      ¦<-->     ¦<-->    ¦<-->     ¦                ¦
¦              ¦пибрентас-¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА РЕДУКТАЗЫ                                           ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Аторвастатин  ¦>>        ¦22,0     ¦8.28    ¦         ¦Одновременное   ¦
¦10 мг один раз¦аторваста-¦(16.4.29.¦(6,06.  ¦         ¦применение      ¦
¦в сутки       ¦тин       ¦5)       ¦11.3)   ¦         ¦препарата       ¦
¦(ингибирование¦          ¦         ¦        ¦         ¦Мавирет и       ¦
¦ОАТР1В1/З.Р-  ¦          ¦         ¦        ¦         ¦симвастатина    ¦
¦гликопротеина.¦          ¦         ¦        ¦         ¦противопоказано ¦
¦BCRP, CYP3A)  ¦          ¦         ¦        ¦         ¦(см. раздел     ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------¦"Противопоказа- ¦
¦Симвастатин 5 ¦>>        ¦1,99     ¦2,32    ¦-        ¦ния ")          ¦
¦мг один раз в ¦симваста- ¦(1,60.2.4¦(1.93.2.¦         ¦                ¦
¦сутки         ¦тин       ¦8)       ¦79)     ¦         ¦                ¦
¦(ингибирование+----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦ОАТР1В1/3. Р- ¦>>        ¦10,7     ¦4.48    ¦         ¦                ¦
¦гликопротеина.¦симваста- ¦(7,88.   ¦(3.11.6,¦         ¦                ¦
¦BCRP)         ¦тиновая   ¦14.6)    ¦46)     ¦         ¦                ¦
¦              ¦кислота   ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Ловастатин 10 ¦>>        ¦<-->     ¦1.70    ¦-        ¦Одновременное   ¦
¦мг один раз в ¦ловастатин¦         ¦(1.40.2.¦         ¦применение не   ¦
¦сутки         ¦          ¦         ¦06)     ¦         ¦рекомендуется.  ¦
¦(ингибирование+----------+---------+--------+---------¦При применении  ¦
¦ОАТР1В1/3.    ¦>>        ¦5,73     ¦4.10    ¦         ¦ловастатина доза¦
¦Р-гликопротеи-¦ловастати-¦(4,65.   ¦(3.45.  ¦         ¦не должна       ¦
¦на. BCRP)     ¦новая     ¦7.07)    ¦4,87)   ¦         ¦превышать 20 мг ¦
¦              ¦кислота   ¦         ¦        ¦         ¦в день, а       ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦пациенты должны ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦находиться под  ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦наблюдением.    ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Правастатин   ¦>>        ¦2,23     ¦2.30    ¦-        ¦Рекомендуется   ¦
¦10 мг один раз¦праваста- ¦(1.87.2.6¦(1.91.2,¦         ¦соблюдать       ¦
¦в сутки       ¦тин       ¦5)       ¦76)     ¦         ¦осторожность.   ¦
¦(ингибирование¦          ¦         ¦        ¦         ¦Доза            ¦
¦ОАТР1В1 3)    ¦          ¦         ¦        ¦         ¦правастатина не ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------¦должна превышать¦
¦Розувастатин  ¦>>        ¦5,62     ¦2.15    ¦-        ¦20 мг в сутки, а¦
¦5 мг один раз ¦розуваста-¦(4,80,   ¦(1.88,2,¦         ¦доза            ¦
¦в сутки       ¦тин       ¦6,59)    ¦46)     ¦         ¦розувастатина не¦
¦(ингибирование¦          ¦         ¦        ¦         ¦должна превышать¦
¦ОАТР1В1/3.    ¦          ¦         ¦        ¦         ¦5 мг в сутки.   ¦
¦BCRP)         ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+--------------+---------------------------------------+----------------¦
¦Флувастатин,  ¦Не изучено.                            ¦Возможно        ¦
¦питавастатин  ¦Ожидается: >> флувастатин и >>         ¦взаимодействие с¦
¦              ¦питавастатин                           ¦флувастатином и ¦
¦              ¦                                       ¦питавастатином, ¦
¦              ¦                                       ¦рекомендуется   ¦
¦              ¦                                       ¦соблюдать       ¦
¦              ¦                                       ¦осторожность при¦
¦              ¦                                       ¦одновременном   ¦
¦              ¦                                       ¦применении.     ¦
¦              ¦                                       ¦Рекомендуется   ¦
¦              ¦                                       ¦применение      ¦
¦              ¦                                       ¦статина в низкой¦
¦              ¦                                       ¦дозе при начале ¦
¦              ¦                                       ¦лечения ПППД.   ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ                                                      ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Циклоспорин   ¦>>        ¦1.30     ¦1.37    ¦1,34     ¦Препарат Мавирет¦
¦100 мг        ¦глекапре- ¦(0,95.   ¦(1.13.  ¦(1.12.   ¦не рекомендуется¦
¦однократно    ¦вир (с)   ¦1,78)    ¦1,66)   ¦1.60)    ¦для лечения     ¦
¦              +----------+---------+--------+---------¦пациентов.      ¦
¦              ¦>>        ¦<-->     ¦<-->    ¦1.26     ¦которым         ¦
¦              ¦пибрентас-¦         ¦        ¦(1.15.   ¦требуется прием ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦1.37)    ¦стабильной дозы ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------¦циклоспорина >  ¦
¦Циклоспорин   ¦>>т       ¦4,51     ¦5.08    ¦-        ¦100 мг в сутки. ¦
¦400 мг        ¦глекапре- ¦(3.63.6.0¦(4.11.6.¦         ¦Если избежать   ¦
¦однократно    ¦вир       ¦5)       ¦29)     ¦         ¦одновременного  ¦
¦              +----------+---------+--------+---------¦применения      ¦
¦              ¦>>        ¦<-->     ¦1.93    ¦         ¦препаратов      ¦
¦              ¦пибрентас-¦         ¦(1.78.2,¦         ¦невозможно      ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦09)     ¦         ¦применение      ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦допускается,    ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦если польза     ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦лечения         ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦перевешивает    ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦связанные с ним ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦риски по        ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦результатам     ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦тщательного     ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦клинического    ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦наблюдения.     ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦
¦Такролимус 1  ¦>>        ¦1,50     ¦1.45    ¦-        ¦Препарат Мавирет¦
¦мг однократно ¦такролимус¦(1,24.   ¦(1.24.  ¦         ¦в сочетании с   ¦
¦(ингибирование¦          ¦1.82)    ¦1.70)   ¦         ¦такролимусом    ¦
¦CYP3A4/P-гли- +----------+---------+--------+---------¦следует         ¦
¦копротеина)   ¦<-->      ¦<-->     ¦<-->    ¦<-->     ¦принимать с     ¦
¦              ¦глекапре- ¦         ¦        ¦         ¦осторожностью.  ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦         ¦Возможно        ¦
¦              +----------+---------+--------+---------¦увеличение      ¦
¦              ¦<-->      ¦<-->     ¦<-->    ¦<-->     ¦концентрации    ¦
¦              ¦пибрентас-¦         ¦        ¦         ¦такролимуса.    ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦         ¦Следовательно.  ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦рекомендуется   ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦мониторинг      ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦концентрации    ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦такролимуса и   ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦соответствующая ¦
¦              ¦          ¦         ¦        ¦         ¦коррекция дозы. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА                                           ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Омепразол 20  ¦<<        ¦0,78     ¦0.71    ¦-        ¦Одновременное   ¦
¦мг один раз в ¦глекапре- ¦(0,60.   ¦(0.58.  ¦         ¦применение с    ¦
¦сутки         ¦вир       ¦1.00)    ¦0.86)   ¦         ¦омепразолом в   ¦
¦(повышает     +----------+---------+--------+---------¦дозе 40 мг один ¦
¦значение pH в ¦<-->      ¦<-->     ¦<-->    ¦-        ¦раз в сутки     ¦
¦желудке)      ¦пибрентас-¦         ¦        ¦         ¦может привести к¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦         ¦снижению        ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------¦терапевтического¦
¦Омепразол 40  ¦<<        ¦0.36     ¦0.49    ¦-        ¦эффекта         ¦
¦мг один раз в ¦глекапре- ¦(0,21,0.5¦(0.35.  ¦         ¦препарата       ¦
¦сутки (за час ¦вир       ¦9)       ¦0.68)   ¦         ¦Мавирет и не    ¦
¦до приема     +----------+---------+--------+---------¦рекомендовано.  ¦
¦пищи)         ¦пибрентас-¦<-->     ¦<-->    ¦-        ¦                ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+--------------+----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦Омепразол 40  ¦<<        ¦0.54     ¦0.51    ¦-        ¦                ¦
¦мг один раз в ¦глекапре- ¦(0.44.   ¦(0.45.  ¦         ¦                ¦
¦сутки         ¦вир       ¦0.65)    ¦0,59)   ¦         ¦                ¦
¦ежедневно     +----------+---------+--------+---------¦                ¦
¦(вечером,     ¦<-->      ¦<-->     ¦<-->    ¦-        ¦                ¦
¦отдельно 01   ¦          ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦приема пищи)  ¦пибрентас-¦         ¦        ¦         ¦                ¦
¦              ¦вир       ¦         ¦        ¦         ¦                ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К                                                 ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТАГОНИСТЫ  ¦Не изучено.                             ¦Со всеми        ¦
¦ВИТАМИНА К   ¦                                        ¦антагонистами   ¦
¦             ¦                                        ¦витамина К      ¦
¦             ¦                                        ¦рекомендуется   ¦
¦             ¦                                        ¦тщательный      ¦
¦             ¦                                        ¦мониторинг MHO. ¦
¦             ¦                                        ¦Это связано с   ¦
¦             ¦                                        ¦изменениями     ¦
¦             ¦                                        ¦функции печени  ¦
¦             ¦                                        ¦во время терапии¦
¦             ¦                                        ¦препаратом      ¦
¦             ¦                                        ¦Мавирет.        ¦
+-----------------------------------------------------------------------+

ПППД -- противовирусный препарат прямого действия

a). Влияние рифампипина на глеканревир и пибрентасвир через 24 часа после приема последней дозы рифампицина.

b). Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

c). Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг в сутки или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех. кто не получал циклоспорин.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин. фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон. норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин. тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Механизм действия

Препарат Мавирет - это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

- Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.

- Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

+--------------------------------------------------------+
¦Подтип ВГС      ¦EC50 глекапревира, ¦EC50 пибрентасвира,¦
¦                ¦нМ                 ¦нМ                 ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦1а              ¦0,85               ¦0,0018             ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦lb              ¦0,94               ¦0,0043             ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦2а              ¦2,2                ¦0,0023             ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦2b              ¦4,6                ¦0,0019             ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦За              ¦1.9                ¦0,0021             ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦4а              ¦2,8                ¦0,0019             ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦5а              ¦Н/П                ¦0,0014             ¦
+----------------+-------------------+-------------------¦
¦6а              ¦0.86               ¦0,0028             ¦
+--------------------------------------------------------+

Н/П -- неприменимо.

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1-6

+---------------------------------------------------------------------------------+
¦Подтип ¦Глекапревир                        ¦Пибрентасвир                         ¦
¦ВГС    ¦                                   ¦                                     ¦
+-------+-----------------------------------+-------------------------------------¦
¦       ¦Количество   ¦Медиана ЕС50, нМ     ¦Количество    ¦Медиана EC50, нМ      ¦
¦       ¦клинических  ¦(диапазон)           ¦клинических   ¦(диапазон)            ¦
¦       ¦изолятов     ¦                     ¦изолятов      ¦                      ¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦1а     ¦11           ¦0.08 (0,05-0,12)     ¦11            ¦0,0009 (0,0006-0,0017)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦lb     ¦9            ¦0,29 (0,20-0,68)     ¦8             ¦0,0027 (0,0014-0,0035)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦2а     ¦4            ¦1,6 (0,66-1,9)       ¦6             ¦0,0009 (0,0005-0,0019)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦2b     ¦4            ¦2,2 (1,4-3,2)        ¦11            ¦0,0013 (0,0011-0,0019)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦За     ¦2            ¦2,3 (0,71-3,8)       ¦14            ¦0,0007 (0,0005-0,0017)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦4а     ¦6            ¦0,41 (0,31-0,55)     ¦8             ¦0,0005 (0,0003-0,0013)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦4b     ¦Н/П          ¦Н/П                  ¦3             ¦0,0012 (0,0005-0,0018)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦4d     ¦3            ¦0,17 (0,13-0,25)     ¦7             ¦0,0014 (0,0010-0,0018)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦5а     ¦1            ¦0,12                 ¦1             ¦0,0011                ¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦6а     ¦Н/П          ¦Н/П                  ¦3             ¦0,0007 (0,0006-0,0010)¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦6e     ¦Н/П          ¦Н/П                  ¦1             ¦0,0008                ¦
+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦
¦6р     ¦Н/П          ¦Н/П                  ¦1             ¦0,0005                ¦
+---------------------------------------------------------------------------------+

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

- В культуре клеток

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A. выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов. Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе За замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру.

Применение у детей

Нет данных о применении препарата у детей.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8% от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте > 65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте < 65 лет.

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

+-----------------------------------------------------------------------------------+
¦                                        ¦Глекапревир          ¦Пибрентасвир        ¦
+-----------------------------------------------------------------------------------¦
¦Всасывание                                                                         ¦
+-----------------------------------------------------------------------------------¦
¦Тmax (ч)(а)                             ¦5,0                  ¦5,0                 ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦Влияние пищи (по сравнению с приемом    ¦183-163%             ¦40-53 %             ¦
¦натощак)(b)                             ¦                     ¦                    ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦Распределение                           ¦                     ¦                    ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦% связывания с белками плазмы           ¦97,5                 ¦>99,9               ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦Коэффициент распределения кровь/плазма  ¦0,57                 ¦0.62                ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦Биотрансформация                        ¦                     ¦                    ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦Метаболизм                              ¦вторичный            ¦отсутствует         ¦
+-----------------------------------------------------------------------------------¦
¦Выведение                                                                          ¦
+-----------------------------------------------------------------------------------¦
¦Основной путь выведения                 ¦с желчью             ¦с желчью            ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦t1/2 (ч) в равновесном состоянии        ¦6-9                  ¦23-29               ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦% выведения с мочой(c)                  ¦0,7                  ¦0                   ¦
+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦
¦% выведения с калом(c)                  ¦92,1е1               ¦96,6                ¦
+-----------------------------------------------------------------------------------¦
¦Клеточный транспорт                                                                ¦
+-----------------------------------------------------------------------------------¦
¦Субстрат для транспортера               ¦Р-гликопротеин, BCRP ¦Р-гликопротеин и не ¦
¦                                        ¦и ОАТР1В1/3          ¦исключая BCRP       ¦
+-----------------------------------------------------------------------------------+

a.) Медиана Тmax у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира

b). Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров

c). Прием однократной дозы [14С] глекапревира или [14С] пибрентасвира в исследованиях массового баланса

d). Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26 % радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N=8), геометрическое среднее значения AUC24 составило 13600 нг-ч/мл для глекапревира и 459 нг-ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекресного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг-ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804), и 10500 и 1530 нг-ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280). соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24,ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

Линейность / нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах >/= 120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Особые группы пациентов

- Раса/этническая принадлежность

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

- Пол/масса тела

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.

- Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

- Пациенты с нарушением почечной функции

Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница =/<18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми.

- Пациенты с печеночной недостаточностью

При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса В -- на 100% выше, а класса С -- в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% -- класса С. При оценке концетраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира -- аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 25 град.С. Хранить в местах, недоступных для детей.